
Lie ble justisminister i Johan Nygaardsvolds regjering i 1935, og i perioden 1937-1949 valgt til Stortinget fra Akershus.
I 1939 ble han handelsminister og deretter sjef for det nye Forsyningsdepartementet.
I november 1940 overtok han som utenriksminister i London-regjeringen etter Halvdan Koht.
I 1946 ble Lie utnevnt som første generalsekretær i De forente nasjoner, en stilling han hadde frem til april 1953, da han ble avløst av Dag Hammarskjöld.
Lie ble industriminister i 1963 og handelsminister fra 1964-1965. Trygve Lie bodde fra 1953 i Hoffsveien.
